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三代EGFR TKI耐藥?四大處理方案都在這里

2022-06-20  與癌共舞論壇   |  轉藏
   

作者:淼淼

靶向治療是如今癌癥治療的重要方法,尤其是對于肺癌,大部分肺癌新藥都是靶向藥。這些新型靶向藥的出現,顯著提高了肺癌的治療效果,延長了肺癌患者的生存時間。但是在靶向治療中,存在著一個棘手的問題,那就是腫瘤容易對靶向藥產生耐藥性。

EGFR三代靶向藥,雖然讓很多肺癌患者成功“續命”,但是也難逃“耐藥”的宿命。與一二代TKI耐藥機制不同,第一二代耐藥患者中有 50% 是因為 T790M突變,三代 EGFR TKI-奧希替尼的上市已經解決這 60%的耐藥的問題。但三代EGFR TKI依然不可避免的還會出現耐藥,而且三代藥物的耐藥機制更加混亂復雜,這導致三代藥物耐藥后的治療并沒有一個很好的選擇。

三代EGFR TKI耐藥機制:

研究表明,三代EGFR TKI代表藥奧希替尼一線和后線治療的耐藥機制不盡相同,總體上可分為EGFR依賴性和EGFR非依賴性耐藥。EGFR依賴性耐藥為EGFR基因或蛋白本身發生改變,使EGFR-TKIs無法靶向殺傷腫瘤細胞。而EGFR非依賴性耐藥則是由于EGFR之外的致癌途徑異常激活,從而實現逃逸。值得注意的是,奧希替尼一線應用,和在 T790M 出現后的后線應用,二者耐藥機制并不完全相同。

三代TKI一線應用時,EGFR依賴性耐藥途徑發生率比較低,其中最常見的是 C797S 三次耐藥突變,只占全部耐藥機制的7%。而 EGFR 非依賴途徑也即旁路活化比較常見,其中最常見的是 MET 擴增,占到 15%,另外還有其他基因的擴增,突變,融合等。一線應用時組織學轉化表型改變的發生率也比較高,可以見到小細胞肺癌(SCLC)轉化,鱗癌轉化,肉瘤轉化等情況。

三代EGFR TKI代表藥奧希替尼二線治療 (A)和一線治療(B)晚期EGFR突變NSCLC的繼發性耐藥機制

而三代藥二線應用的耐藥10%~26%出現了C797S等EGFR三次突變,比例高于一線應用。旁路化和表型轉化的比例也不盡相同。另外二線應用時,部分患者T790M突變依舊保留,而43%的患者出現了T790M丟失,T790M丟失可能更容易出現旁路活化的耐藥機制。

另外還有研究發現,19 外顯子缺失和L858R突變這兩種EGFR突變亞型的耐藥機制也不太一樣,19外顯子缺失的患者更容易出現T790M丟失,而L858R突變患者更易于出現 C797S 三次突變。所以耐藥機制和使用藥物的順序、突變亞型等等都有關。

應對策略:

雖然EGFR四代藥的出現帶給無數患者新的曙光,但是目前為止,FDA 尚未批準任何一款新的靶向藥針對三代耐藥患者,從臨床研究到藥物的正式獲批還需要漫長的等待。那么已經出現三代耐藥的患者首先可根據疾病進展的狀態,進行針對性的處理。

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臨床進展模式已經寫入

NCCN 指南中

如果患者病灶緩慢增大,沒有癥狀的惡化,可以繼續使用三代 TKI,暫時不更換治療手段,但是要嚴密監測,一旦突然出現快速進展可以及時發現;

對于原病灶變化不大,出現了其他部位的寡轉移,而且沒有癥狀惡化的患者,可以繼續三代藥的治療,加上局部病灶治療;

對于出現多發轉移,或者原病灶快速增大,癥狀惡化的患者要及時更改治療策略,換用新的治療手段。

2

基因檢測,找出耐藥突變,

針對性給予靶向聯合治療

根據耐藥機制制定策略是根本的治療方式。首先患者進展時要盡量進行二次活檢,這有助于進行基因檢測明確耐藥機制,如果無法獲取組織時也可以用血檢來替代,但是準確性會略差一些。

耐藥后發現C797S突變最為常見,C797S 突變分為三種類型:C797S 突變型、T790M/C797S 順式突變(cis-)、T79OM/C7975 反式突變(trans-)。因此,針對不同的突變類型,應對策略會有所不同。

C797S:對于 C797S 還沒有標準的治療指南來管理,真正完全克服 C797S 必須是可以克服這種突變的靶向藥物。而克服 C797S 突變的最新四代 EGFR-TKIs 國內外正在火熱研發中。在2022 AACR報道了 BLU-945 臨床早期數據,對EGFR L858R,L858R/T790M,Del19/T790M,L858R/C797S, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S 高度敏感,而聯合奧希替尼或BLU-701可以增強對Del19和Del19/C797S突變的效力。

順式 C797S/T790M:治療方法目前仍在研究當中,但一項小樣本的單臂研究發現,5 例接受布加替尼聯合西妥昔單抗治療的患中,ORR(客觀緩解率)為 60%(3/5),DCR(疾病控制率)達到 100%,中位PFS(無進展生存期)達到 14 個月。

反式 C797S/T790M:治療方法上采用一代聯合三代藥治療。真實案例介紹:上海胸科醫院的陸舜教授在JTO雜志上發表了反式突變治療國內個案,一42歲女性肺腺癌19Del患者在多線耐藥后(厄洛替尼、化療),T790M陽性用奧希替尼治療。3年后耐藥出現C797S及T790M共突變,反式結構,用一代與三代聯合治療,同時聯合貝伐單抗,維持了8個月。

出現耐藥后還可能繼發EGFR靶點上的點突變。除了C797S是常見的點突變外(解決方案以上提過),還會出現EGFR L718V、G724S等位點突變,這些患者其實還可以用一二代EGFR-TKI克服耐藥。既往也有不少案例報道。 

如果是繼發MET擴增,可應用EGFR抑制劑+MET抑制劑,TATTON 研究中,耐藥后患者使用奧希替尼+賽沃替尼的 ORR 達到 30%。此外,出現BRAF突變或擴增,可以加用抗BRAF藥物達拉非尼。出現SCLC轉化則應按照SCLC治療,鉑類為基礎的化療如EP方案或者紫杉醇都取得了比較好的反應率。如果是出現其他旁路激活,可以嘗試用相應的聯合治療方案,有部分的文獻報道,都有一定的療效。

3

基因檢測后,無可針對的耐藥靶點出現,

可考慮新型靶向藥或免疫治療等

但是耐藥患者中有30%~50%耐藥機制不明,或者出現FGFR融合、PI3K突變等沒有相應靶向藥物的靶點,或許可以嘗試近幾年的一些新靶點藥物、免疫治療等其他方案。

新靶點藥

1. Amivantamab單藥(EGFR-MET)

CHRYSALIS 研究,關于Amivantamab單藥(JNJ6372單藥)聯合拉澤替尼治療經奧希替尼耐藥的 EGFR 突變 NSCLC患者,在中位隨訪 11.1 個月后, AMI+LAZ組:ORR:36%, DCR:64%,mPFS(中位無進展生存期):4.9 個月。而在CHRYSALIS-2 研究中,由Amivantamab和拉澤替尼聯合治療奧希替尼和含鉑化療治療后EGFR突變NSCLC的患者,中位隨訪時間為4.6個月時,29名療效可評估患者的ORR為 41%(95% CI: 24-61),CBR(臨床獲益率)為69%(95% CI: 49-61);47名經過重度治療的患者的ORR為21%(95% CI: 11-36),CBR為 51%(95%CI,36-66)。是目前奧希替尼耐藥后有效率最高的方案。

2. U3-1402(HER3)

2020 WCLC報告了一項I期臨床研究(NCT03260491),評估晚期EGFR突變NSCLC患者在EGFR-TKIs奧希替尼治療和鉑類化療失敗后使用HER3抑制劑U3-1402(patritumab-deruxtecan,5.6 mg/kg)治療的安全性和有效性。中位治療時間為3.5個月,中位隨訪時間為5個月,55%的患者仍然在繼續治療。2021 年 12 月,FDA 授予 patritumab deruxtecan(代號:U3-1402)突破性治療稱號,用于治療第三代EGFR-TKI和鉑類藥物現疾病進展的轉移性或局部晚期EGFR突變非小細胞肺癌。

3. ADC(抗體偶聯物)—Dato-DXd(TROP2、HER2、B7 H3)

靶向TROP2的ADC—Dato-DXd是靶向TROP2、HER2和B7 H3的抗體-藥物偶聯物,在 Dato-DXd 治療晚期NSCLC患者的1期 TROPION-PanTumor01 研究NSCLC隊列已經入組完成,研究結果發現,Dato-DXd展現了非常可觀的抗腫瘤活性,三個劑量組(4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg)的ORR在21-25%之間。

免疫治療

其實單純的免疫治療對EGFR突變患者療效并不好,《Science Immunology》雜志于去年發表的研究發現,EGFR突變陽性肺腺癌的腫瘤突變負荷(TMB)很低,正是腫瘤的這一特征導致了免疫治療療效差。

腫瘤中的癌細胞并不都是一樣的,即使在同一個部位的腫瘤中,也存在著非常多不同類型的癌細胞,腫瘤的這個特性就叫做“腫瘤異質性”。

TMB即是指腫瘤攜帶的DNA突變種類數量,突變越多,腫瘤細胞產生的異常蛋白也就越多,也就更可能激活免疫系統對腫瘤的識別。即使是不同類型的腫瘤細胞之間也存在著競爭,那些非常有優勢的腫瘤細胞會侵吞其它缺乏優勢的腫瘤細胞的生存空間。像EGFR、ALK這類突變,就屬于非常有優勢的突變,最后導致整個腫瘤幾乎只剩下一種突變類型的癌細胞了。

正是優勢腫瘤細胞的存在導致了DNA突變類型少,TMB也就低了。然而,由于TMB降低,機體對腫瘤的威脅產生錯誤預估,不僅不會命令免疫系統攻擊腫瘤組織,反而會產生一種輔助性T細胞。這些T細胞非但不能殺傷腫瘤細胞,還會進一步抑制機體免疫。

而在靶向聯合免疫方案上,盡管只是I/II期臨床研究,大部分靶向聯合免疫方案都以失敗告終。

吉非替尼(Keynote-021研究)、奧希替尼(TATTON研究)、克唑替尼(Checkmate-370研究)、勞拉替尼(JAVELIN Lung 101研究)聯合免疫治療都以嚴重副作用宣告結束,唯獨厄洛替尼聯合帕博利珠單抗(K藥)或納武利尤單抗(O藥)的研究取得了較好的治療效果,且副作用可耐受。

此外,歐洲肺癌大會報道了一項阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類治療EGFR靶向治療失敗的EGFR 突變轉移性 NSCLC 患者的單臂 II 期研究。

PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者(85.7% vs. 16.7%;p = 0.003)。與歷史對照組 (貝伐/培美/鉑類) (n = 53) 相比,試驗性治療 (阿替利珠/貝伐/貝伐/鉑類) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS(10.2 vs. 5.9 個月;p = 0.007) 方面顯示出顯著的獲益,而在ORR(42.1% vs. 30.2%;p = 0.401)和 OS(未成熟 vs. 19.3 個月;p = 0.134)方面無明顯差別。40.0% (8/20) 患者發生≥ 3 級不良事件,尤其是 2 例靜脈血栓栓塞、1 例腦積水和 1 例腎膿腫。

這表示雖然阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類這個豪華方案似乎對EGFR靶向治療失敗的患者有效,但嚴重的不良事件較多。

而另一項信迪利單抗(PD-1抑制劑)聯合安羅替尼(多靶點抗血管生成藥物)后線治療罕見EGFR突變NSCLC的單臂II期研究。在入組患者中,12 例攜帶 EGFR Ex20ins,其余 9 例攜帶其他罕見EGFR突變,例如 L861Q、G719A 和 G709T。攜帶罕見 EGFR 突變的患者mPFS為6.7個月(95% CI,2.4, 11.0),6個月PFS率為52.4%。在可評估療效的19例患者中,ORR為 36.8% (7/19), DCR為 84.2% (16/19)

且該研究最常見的 3 級或以上治療相關不良事件為高血壓 (4.8%,1/21)、免疫相關性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足綜合征 (9.5%,2/21)。可以看出,信迪利單抗和安羅替尼的使用并未導致安全問題的增加。

信迪利單抗聯合安羅替尼的療效似乎高于以往報道的各自單藥的療效,或許能為耐藥后出現罕見EGFR突變患者帶來獲益。

4

小細胞轉化

小細胞轉化約占 EGFR TKI 全部耐藥機制的 3%~14%。2018年8月,哈佛大學的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奧希替尼耐藥后的患者,發現6名患者發生了小細胞肺癌的轉化。這類患者T790M突變都是消失的(提示T790M與小細胞相互獨立),但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小細胞常發的基因突變。

在2021 CSCO SCLC診療指南上給出了關于系統緩慢進展轉化性 SCLC 的診療給予 III 級推薦:根據疾病進展情況分層治療,對于系統快速進展的患者采取標準的SCLC化療方案;局部緩慢進展的患者,采取標準的SCLC化療方案或繼續原來的EGFR-TKI+局部治療;系統緩慢進展的患者,在化療的基礎上,可參考原來的治療方案。

另外,除了以上四種基礎策略之外,民間還有多個靶向藥之間的切換使用方法,通過對不同耐藥機制細胞群的輪替殺傷,達到壓制腫瘤進展的作用。然而,這種方案尚未得到臨床試驗的數據支持,故不做推薦。

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