分享

DZD9008,針對EGFR ex20ins的有效抑制劑

2022-06-17  與癌共舞論壇   |  轉藏
   

作者:淼淼

2022年1月27日,美國FDA授予DZD9008突破性療法認定(BTD),用于治療攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的NSCLC患者。BTD是FDA的一個新藥評審通道,代表了該藥物已經有初步證據表明與現有治療藥物相比在一個或多個有臨床意義的終點指標上有顯著改善。

這標志著該藥進入了加速審評通道,大幅縮短產品上市審評的時間,讓患者能盡早從這款藥物中受益。這也是繼2020年12月DZD9008獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心 “突破性治療藥物品種”認定資格后又一重大進展。

EGFR是非小細胞肺癌(NSCLC)患者最常見的基因突變之一,EGFR經典突變患者(即19外顯子缺失突變和21外顯子點突變)對現有EGFR-TKI治療較為敏感,真正實現了長期生存,而在EGFR非經典突變中,EGFR-TKI就變得十分不穩定,時敏感時不敏感。

20ins就是EGFR非經典突變中的最大家族,是繼19Del和L858R后第三類最常見的EGFR突變。既往由于PCR對EGFR20ins亞型檢出率偏低,甚至做不到覆蓋較為常見的幾種亞型,而二代測序(NGS)相對更加全面,能夠檢出各種此前已知或未知的EGFR20ins突變,證實EGFR20ins并非“罕見”。

遺憾的是,EGFR 20ins突變由于20外顯子P-環和C-螺旋的構象改變,從而阻止當前EGFR TKI與ex 20ins的有效結合。其中C-螺旋和環構成 20號外顯子的激酶區域, 20-ins 突變的位點是762-774 氨基酸區域。目前己發現 122種EGFR20 外顯子插入突變,多發生于C螺旋之后的766-775位點(俗稱“后插”),少數位于C螺旋的762-764位點(俗稱前插)

一、二代EGFR-TKI發揮作用的機制是與ATP產生競爭性抑制,使EGFR無法獲得磷酸進而無法磷酸化,而766-775 區域突變因為插入的殘基在C-螺旋末端形成一個“楔子”導致結合 ATP 的“口袋”不能變化,意味著這種突變雖然活化了 EGFR 但不能增加對EGFR-TKI的親和性,也就對TKI 不敏感。

另外,因EGFR ex20ins 型同野生型EGFR 相似,這也使得正常的組織毒性成為藥物開發中的一個令人擔憂的問題。2020年WCLC一項針對真實世界中EGFR 20ins患者使用化療、TKI、免疫治療的研究顯示,EGFR 20ins患者整體的PFS和OS均不如經典EGFR突變患者。

DZD9008 是一種口服、高效、不可逆的選擇性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,是針對EGFR/HER2 20號外顯子插入突變設計的全球首創小分子化合物,對EGFR 20 號外顯子插入突變在內的多種 EGFR 突變和 HER2 20 號外顯子插入突變都有較強活性。對已知EGFR突變類型均有效且對野生型EGFR抑制作用較弱(相比野生型EGFR,對T790M突變的選擇性達到50倍,對20號外顯子插入突變的選擇性達到3–10倍)。首選適應癥為治療EGFR 20號外顯子插入突變非小細胞肺癌,目前處于國際多中心II期單臂關鍵性臨床試驗階段。

在2021年ASCO大會上,迪哲生物公布了DZD9008Ⅰ期試驗的最新結果,該試驗共納入97例既往接受過TKI治療的EGFR/HER2 20號外顯子插入突變的NSCLC患者,接受DZD9008治療,劑量為 50 mg- 400 mg, 每日一次。DZD9008最高耐受劑量為400 mg,Ⅱ期臨床研究推薦劑量(RP2D)為300mg每天一次,DZD9008的血藥濃度與劑量成正比,半衰期約為50小時,是否隨餐對藥物代謝沒有顯著影響。

在300mg每天一次的治療組中,經確認的客觀緩解率(ORR)為41.9%,疾病控制率(DCR)為90.3%。11例患者接受200mg每天一次劑量,ORR為45.5%,DCR為 81.8%。以此看來降低100mg劑量對療效似乎沒有明顯影響。數據截止時,該研究的中位緩解持續時間>3.5月,在23例部分緩解(PR)的患者中,仍有15例患者腫瘤穩定繼續DZD9008治療中。

 DZD9008就安全性而言較莫博替尼(腹瀉發生率>20%)和埃萬妥單抗(皮疹發生率78%,腹瀉發生率11%)更好。治療期間最常見的不良事件是腹瀉(所有級別53.9%,3級以上4.9%),皮疹(所有級別40.2%,3級以上0),惡心(所有級別34.3%,3級以上0),貧血(所有級別28.4%,3級以上3.9%),甲溝炎(所有級別27.5%,3級以上2.0%),食欲下降(所有級別26.5%,3級以上2.0%),嘔吐(所有級別25.5%,3級以上1.0%),血肌酐磷酸激酶(所有級別22.5%,3級以上6.9%),口腔潰瘍(所有級別14.7%,3級以上0),血肌酐升高(所有級別14.7%,3級以上0),淀粉酶升高(所有級別13.7%,3級以上1.0%),脂肪酶升高(所有級別13.7%,3級以上2.0%),谷草轉氨酶升高(所有級別12.7%,3級以上2.0%)

在當前這個步入腫瘤精準治療的時代,EGFR 20外顯子插入突變的研究不斷拓展,越來越多的藥物將打破常規EGFR-TKI靶向治療無效的窘境。DZD9008獲得突破性療法認定,充分彰顯了DZD9008治療EGFR ex20ins的NSCLC患者的差異化優勢。期待DZD9008在中國早日上市,使更多的中國患者獲益。

    轉藏 全屏 打印 分享 獻花(0

    0條評論

    發表

    請遵守用戶 評論公約

    類似文章 更多

    ass年轻少妇浓毛pics <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链>