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ASCO速遞丨洛拉替尼CROWN研究數據更新,后續治療解讀

2022-06-11  與癌共舞論壇   |  轉藏
   

作者:韓丹

引言

洛拉替尼(Lorlatinib,曾用名勞拉替尼)是第三代間變性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑(TKI),是一種高效、選擇性、腦滲透性藥物。2022年4月在國內上市,用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療的ALK陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。

而在2021年3月,洛拉替尼獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準,將適應癥擴展到ALK陽性NSCLC的一線治療。這意味著,洛拉替尼不僅可以用來保底,作為一代及二代抑制劑耐藥后的后線治療,還成功推進到一線,為ALK陽性初治患者帶來了更多的治療選擇。

此次獲批是基于洛拉替尼CROWN研究(NCT03052608)的重要結果,CROWN是一項專門對比一代藥物克唑替尼和三代藥物洛拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌臨床效果的3期臨床研究。

在中期分析中,在洛拉替尼組中位隨訪18.3個月時,在先前未經治療的ALK陽性晚期NSCLC患者中,與克唑替尼組相比,洛拉替尼能夠使疾病進展或死亡的風險降低73%,在無進展生存期(PFS)方面也具有統計學意義的改善。

但是,將三代藥提前到一線治療,一旦洛拉替尼出現進展,后續治療的模式如何?是否影響患者的后續治療?這是大家普遍擔憂的問題。

在剛剛召開的2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,提供了CROWN研究自中期分析后額外約18個月隨訪的更新數據,對一線洛拉替尼或克唑替尼進展的后續抗腫瘤治療進行了分析。

研究方法

研究納入ⅢB/Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者共296名,按1:1隨機分組接受洛拉替尼(100mg,每日一次;n=149)或克唑替尼治療(250mg,每日兩次;n=147)(圖1)

圖1

主要終點為盲法獨立中心(BICR)評估的無進展生存期(PFS),次要終點包括PFS2(定義為,從隨機化入組,到首次接受后續系統性治療,因任何原因再次發生疾病進展/死亡的時間)(圖2)

PFS2可以反映從入組到疾病再次進展的時間,包含研究用藥的治療階段以及進展后的治療階段,能夠體現研究用藥對后續治療的影響,為臨床治療方案的選擇提供了非常有價值的參考。而且,有研究顯示,PFS2和OS的Pearson相關系數為0.86,Spearman相關系數為0.843,呈現顯著的正相關性,說明PFS2可作為臨床重要的觀察指標,能夠提示患者的遠期生存獲益。

圖2

研究結果

截至2021年9月20日,洛拉替尼組149例中91例(61.1%)仍繼續洛拉替尼治療,克唑替尼組147例患者中12例(8.2%)仍繼續克唑替尼治療。

后續治療情況

洛拉替尼組22.1%(33/149)的患者后續接受了≥1種系統性治療,而克唑替尼組比例高達70.1%(103/147)

兩組中大多數患者接受ALK抑制劑為首次后續治療,其中洛拉替尼組占63.6%,克唑替尼組占93.2%;同時,兩組分別有36.3%和2.9%的患者接受化療作為首次后續治療(表1)

從后續的ALK抑制劑治療上看,洛拉替尼進展后,常見選擇為阿來替尼(57.1%),克唑替尼(19%),塞瑞替尼(14.3%);克唑替尼組進展后,常見選擇為阿來替尼(67.7%),布加替尼(20.8%),顯示克唑替尼組進展后,絕大多數患者仍選擇ALK抑制劑的序貫治療

首次后續治療的中位治療持續時間。研究顯示,一線接受洛拉替尼和克唑替尼的患者,后續治療的中位治療持續時間分別為9.6個月(四分位數間距[IQR],2.9-18.1個月)和13.3個月(IQR,4.8-21.2個月)

后續首次系統性治療的緩解率

后續系統性治療的緩解率定義為,在隨后接受全身性治療的患者中,最佳總體療效為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者所占的百分比。

研究顯示,一線洛拉替尼治療的患者接受后續全身性治療,緩解率為24.2%(95%可信區間[CI],11.1%-42.3%),先前以克唑替尼治療的患者緩解率為15.5%(95%CI,9.1%-24.0%)(表2)。一線洛拉替尼或克唑替尼治療的患者中,分別有30.3%和45.6%仍在進行后續的全身治療,因此這些患者沒有療效數據。

中位PFS

BICR對PFS的中位隨訪時間,洛拉替尼組為36.7個月,克唑替尼組為29.3個月。

正如最近報道的那樣,洛拉替尼組未達到BICR評估的PFS(NR;95%CI,NR-NR),克唑替尼組為9.3個月(95%CI,7.6-11.1個月),洛拉替尼組與克唑替尼組的風險比(HR)為0.27(95%CI,0.184-0.388)(圖3)這意味著與克唑替尼組相比,洛拉替尼使疾病進展或死亡的風險足足降低了73%

圖3

中位PFS2

洛拉替尼組中位PFS2未達到(NR;95%CI,NR-NR),克唑替尼組為39.6個月(95%CI,27.4-NR),洛拉替尼組與克唑替尼組的HR為0.45(95%CI,0.30-0.67)(圖4)這意味著與克唑替尼相比,洛拉替尼可降低55%后續治療再進展或死亡的風險。

圖4

在洛拉替尼組中,首次后續治療2例患者CR,6例患者PR(圖5)。其中,在因疾病進展而停藥的患者中觀察到1例CR和4例PR;在因其他原因停藥的患者中觀察到1例CR和2例PR(圖5)

圖5

結論

1、CROWN研究表明,ALK陽性非小細胞肺癌患者一線洛拉替尼和克唑替尼進展后,無論選擇ALK抑制劑還是化療作為后續治療方案,都可為給患者帶來更大的生存獲益。

2、后續首次治療最常見的選擇是ALK抑制劑。

3、洛拉替尼組24.2%的患者和克唑替尼組15.5%的患者首次后續治療出現緩解;洛拉替尼組30.3%的患者和克唑替尼組45.6%的患者仍在進行后續的全身性治療。

4、PFS2數據顯示,洛拉替尼組PFS2未達到,而克唑替尼組為39.6個月,風險比為0.45。表明,與克唑替尼相比,洛拉替尼可降低55%后續治療再進展/死亡的風險,臨床獲益更為持久。能否最終轉化為總生存期的延長值得期待。

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